Mithilfe eines Pankreas-Organoid-Modells sollen die zeitliche und zelluläre Abfolge der Entstehung von Mukoviszidose in der Bauchspeicheldrüse erforscht werden.
Rund 80% der Menschen mit Mukoviszidose haben eine Pankreasinsuffizienz und sind mit gastrointestinale Problemen wie Bauchschmerzen, Durchfällen, Gewichtsverlust und Nährstoffmangel konfrontiert. Neben dieser exokrinen Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse entwickeln rund die Hälfte aller Mukoviszidose-Betroffenen mit steigendem Lebensalter auch einen CF-assoziierten Diabetes mellitus (cystic fibrosis related diabetes; CFRD), der meist mit Insulingaben behandelt werden muss. Um neue, spezifische Therapieansätze für diese Indikation entwickeln zu können, braucht es ein besseres Verständnis der Krankheitsentstehung und auch der Rolle des CFTR-Proteins (CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) in den verschiedenen Zellen des Pankreas.
Die Rolle von CFTR bei der Entwicklung von Pankreaszellen
Die Arbeitsgruppe um Jun.-Prof. Markus Breunig, Universitätsklinikum Ulm, hat unter Verwendung von humanen pluripotenten Stammzellen ein Pankreas-Organoid-Modell im Labor etabliert, mit welchem die zeitliche und zelluläre Abfolge der Entstehung von Mukoviszidose in der Bauchspeicheldrüse untersucht werden kann. Die Wissenschaftler verfolgen die Hypothese, dass frühe Veränderungen in der embryonalen Entwicklung maßgeblichen Anteil an der späteren Symptomatik (Verdauungsprobleme, Diabetes) haben. Der Bundesverband Mukoviszidose e.V. fördert das Projekt mit 149.495 Euro.
Bereits bekannt ist, welche Zellen im Pankreas den CFTR-Kanal bilden. Der genaue Prozess der CFTR-Bildung in diesem Organ ist bisher allerdings nur unvollständig am Menschen erforscht. Um ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen dieses Prozesses zu erhalten, bilden die Wissenschaftler zunächst im Organoid-Modell die wichtigsten Zelltypen der Bauchspeicheldrüse ausgehend von humanen pluripotenten Stammzellen aus und untersuchen, wo und wann diese CFTR produzieren. Die Zellen werden anschließend in exokrine Zellen (produzieren Verdauungsenzyme) und endokrine Zellen (produzieren Blutzucker-regulierende Hormone wie Insulin und Glukagon) differenziert und mit „gesunden Kontrollzellen“ verglichen.
Lassen sich CF-typische Veränderungen der Pankreaszellen verhindern?
Die systematische Analyse der verschiedenen Zelltypen im Organoid-Modell soll zeigen, welche Rolle das CFTR-Protein in den verschiedenen Zellen des Pankreas für die Zellentwicklung und Zellfunktionalität spielt. Um die Möglichkeiten einer frühen therapeutischen Behandlung zu untersuchen, sind darüber hinaus Experimente geplant, in denen Entwicklung und Funktionalität der Zellen in unterschiedlichen Stadien mit und ohne CFTR-Modulator verglichen werden. So kann herausgefunden werden, ob eine frühzeitige Verabreichung von Modulatoren CF-typische Veränderungen der Pankreaszellen verhindern kann.
Ergänzt werden die Arbeiten der Forschungsgruppe um Markus Breunig durch eine Projektkooperation mit der Arbeitsgruppe um Prof. Rebecca Hull-Meichle, Alberta (Kanada), einer führenden Expertin auf dem Gebiet des CF-assoziierten Diabetes.
