Krankheitserregende Salmonellen, die meist über Lebensmittel aufgenommen werden, injizieren Effektorproteine in Zellen des Magen- und Darmgewebes, um in diese einzudringen und sich dort zu vermehren. Nicht nur, aber vor allem bei Kindern und alten Menschen können sie gefährliche Magen-Darm-Entzündungen bis hin zu systemischen Infektionen hervorrufen. Nun hat ein internationales Forschungsteam aus Tübingen eine Substanz entdeckt, die diesen Infektionsvorgang früh stoppen kann.
Zentraler Regulator im Visier
Beim Angriff auf ihr Zielgewebe im Magen-Darm-Trakt setzen Salmonellen Sekretionssysteme in Gang, die sich auf mehrere Transkriptionsregulatoren stützen „Einer dieser Regulatoren, HilD, spielt eine zentrale Rolle beim Eindringen von Salmonellen in die Wirtszelle. Wir haben eine geeignete Zielstruktur bei HilD für neue Wirkstoffkandidaten identifiziert“, sagt Dr. Abdelhakim Boudrioua, Tübingen, der Erstautor der Studienpublikation. Um die Signale zur Proteinherstellung weiterzuleiten, müssen diese Regulatoren hochspezifisch an weitere Regulatoren und DNA binden und weitere Reaktionen auslösen. Die Bindungsstelle bei HilD kann man sich auf molekularer Ebene vorstellen wie eine detailliert geformte 3-dimensionale Tasche.
Das Forschungsteam durchsuchte große Substanzdatenbanken nach potenziellen Kandidaten, die diese Tasche besetzen und so die Signalweiterleiung blockieren kann. „Wir haben C26 als vielversprechendste Substanz identifiziert. Anschließend haben wir eine umfassende Analyse der Wirkungsweise und der genauen Bindungsstelle an der Struktur von HilD gemacht“, sagt Boudrioua. Der entdeckte Stoff passt genau in diese Tasche und stört dadurch die Funktion des Regulators, erklärt der Forscher. Dadurch könne der Infektionsvorgang abgebrochen werden.
Es folgten zahlreiche Tests zur Effizienz von C26 bei der Unterdrückung der Infektion, zum Beispiel durch den Nachweis, dass der Hemmstoff die Pathogenität von Bakterien beeinträchtigt, die sich in Makrophagen – den Zellen des Immunsystems des Wirts – verstecken. „Nach unseren Ergebnissen konnte C26 den Infektionsprozess der Salmonellen frühzeitig am zentralen Regulator HilD stoppen. Es scheint spezifisch auf die Krankheitserreger zu wirken und das nützliche menschliche Mikrobiom nicht weiter zu beeinflussen“, fasst Prof. Samuel Wagner, Tübingen, der Leiter des Forschungsteams, zusammen. „Wir haben nun einen geeigneten Ausgangsstoff zur Weiterentwicklung als Medikament.“
Weiter Weg zum Medikament
Bis zu einer neuen Therapie gegen Salmonelleninfektionen mit Pathoblockern wie HilD Regulatoren sei es noch ein weiter Weg, sagt Wagner. Die Anstrengungen könnten sich lohnen: Anders als bei Antibiotika, die vielfach auch die nützlichen Darmbakterien schädigen, seien von spezifischen Pathoblockern keine negativen Auswirkungen auf den Körper und sein eigenes Mikrobiom zu erwarten. „Als Medikamente wirken Pathoblocker sehr spezifisch und gezielt gegen Salmonellen. Nach heutigem Kenntnisstand dürfte die Wahrscheinlichkeit deutlich geringer sein, dass die Salmonellen Resistenzen gegen diese Stoffe von anderen Bakterien erwerben“, sagt Wagner.
Literatur: Boudrioua A et al. Sci Adv 2025; 11: eadr5235. DOI: 10.1126/sciadv.adr5235
Quelle: Pressemitteilung „Neuer Pathoblocker soll Salmonelleninfektion frühzeitig stoppen“ vom 11.04.2025, herausgegeben von der der Eberhard Karls Universität Tübingen
